Побочные эффекты: Почему заболевают коронавирусом те, кто прошел вакцинацию

В России массовая вакцинация начнется уже с 10 декабря, во всяком случае министр здравоохранения Мурашко сообщил, что «Спутник V» поступил во все регионы страны. До этого вакцину получили Москва и Подмосковье, Новосибирская область. Первые, на ком испытывают препарат стали учителя и врачи якобы на добровольных началах, но как у нас это часто бывает — на добровольно-принудительных. Вакцинация проходит в условиях пандемии, когда приходится выбирать между двух зол — риском заболеть и вакцинацией препаратами, не прошедшими полного исследования. Уже известно о случаях заболевания после прививок. Об этом говорят и за рубежом.

***

В США все взоры прикованы к Pfizer и Moderna. На первый взгляд, результаты экспериментальных испытаний вакцины против COVID-19 поразительны по своей эффективности. Корпорация Pfizer заявляет, что зарегистрировала 170 случаев заболевания COVID-19 (из 44 000 добровольцев), при этом разброс значителен: 162 случая в группе плацебо и 8 случаев в группе вакцины. Между тем Moderna сообщает, что 95 из 30 000 добровольцев, участвующих в продолжающемся испытании, заразились COVID-19: 90, получавшими плацебо, по сравнению с 5, получавшими вакцину. В итоге обе компании заявляют об эффективности около 95%.

Давайте посмотрим на это в перспективе. Во-первых, сообщается об относительном снижении риска, а не об абсолютном. Которое составляет менее 1%. Во-вторых, эти результаты относятся к первичной конечной точке испытаний COVID-19 практически любой степени тяжести и, что важно, не к способности вакцины спасать жизни, не к способности предотвращать инфекцию или эффективности в важных подгруппах (например, пожилые люди с ослабленным здоровьем). Эти параметры до сих пор остаются неизвестными. В-третьих, эти результаты отражают момент времени относительно вскоре после вакцинации, но мы ничего не знаем об эффективности вакцины через 3, 6 или 12 месяцев. Поэтому мы не можем сравнивать эти показатели эффективности с другими вакцинами — такими, как вакцины против гриппа (которые оцениваются по сезону). В-четвертых, дети, подростки и люди с ослабленным иммунитетом были, в основном, исключены из испытаний), поэтому у нас до сих пор отсутствуют какие-либо данные об этих важных группах населения.

Ранее я утверждал, что испытания изучают неверную конечную точку, и необходимо срочно скорректировать курс и изучить более важные конечные точки — такие, как предотвращение тяжелых заболеваний и передачи инфекции у людей с высоким риском. Тем не менее, несмотря на наличие регулирующих механизмов для обеспечения доступа к вакцине при сохранении высокой разрешительной планки (что позволило бы достаточно долго продолжать плацебо-контролируемым испытания, чтобы ответить на этот важный вопрос), трудно избежать впечатления, что спонсоры заявляют о победе и завершают свои испытания. (Pfizer уже разослала участникам испытаний письмо, в котором обсуждается «переход» от плацебо к вакцине). А теперь Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США будет испытывать огромное давление, чтобы быстро разрешить эти вакцины.

Но когда разговор переходит на распространение вакцин, давайте не упускать из виду доказательства. Независимая проверка основных данных испытаний повысит доверие к результатам. Кроме того, могут быть важные ограничения результатов исследования, о которых нам необходимо знать.

Важнее то, что нам нужны основанные на данных гарантии того, что исследования не были непреднамеренно «неслепыми», то есть исследователи или добровольцы могли делать разумные предположения относительно того, в какой группе они находились. «Ослепление» наиболее важно при измерении субъективных «конечных точек» — таких, как «симптоматический COVID-19», — а различия в побочных эффектах после инъекции вакцины и плацебо, возможно, позволили бы сделать какие-то обоснованные предположения. Прошлые плацебо-контролируемые испытания противогриппозной вакцины не смогли полностью обеспечить сокрытие статуса вакцины, а недавняя неудача с «половинной дозой» в испытании вакцины Oxford covid-19, по-видимому, была замечена (только из-за более мягких, чем ожидалось, побочных эффектов. (И это лишь одна из многих проблем, связанных с оксфордскими испытаниями.)

В отличие от плацебо с физиологическим раствором, ранние исследования показали, что системные и местные побочные эффекты являются обычным явлением у тех, кто получает вакцину. Например, в одном испытании Pfizer более половины вакцинированных участников испытывали головную боль, мышечную боль и озноб, но испытания на ранней стадии были небольшими и с большой погрешностью в данных. К настоящему времени опубликовано мало деталей из крупных исследований фазы 3. В пресс-релизе Moderna говорится, что 9% испытывали миалгию 3 степени и 10% - утомляемость 3 степени; Согласно заявлению Pfizer, 3,8% испытывали усталость 3 степени и 2% испытывали головную боль 3 степени. Неблагоприятные явления 3 степени считаются серьезными и определяются как препятствующие повседневной активности. Гораздо чаще встречаются реакции легкой и средней степени тяжести.

Один из способов, с помощью которых сырые данные исследования могли бы облегчить вынесение обоснованного суждения о том, могло ли какое-либо потенциальное раскрытие информации повлиять на результаты, — это анализ того, как часто люди с симптомами COVID-19 направлялись для подтверждающего тестирования на SARS-CoV-2. Без направления на тестирование подозреваемый случай COVID-19 не может стать подтвержденным случаем COVID-19, и, таким образом, это важный шаг для того, чтобы его можно было засчитать как первичное событие — лабораторно подтвержденный, симптоматический случай COVID-19. Поскольку некоторые из побочных реакций на вакцину сами по себе также являются симптомами COVID-19 (например, лихорадка, мышечные боли), можно ожидать, что гораздо большая часть людей, получивших вакцину, сдадут мазки и пройдут тестирование на SARS-CoV-2, чем те, кто принимал плацебо.

Это предполагает, что, как и следовало ожидать, все люди с симптомами будут проверены. Однако протоколы испытаний Moderna и Pfizer содержат четкие формулировки, инструктирующие исследователей использовать свое клиническое суждение, чтобы решить, следует ли направлять людей на тестирование.

Это равносильно тому, что исследователей просят предположить, в какую группу вмешательства входили пациенты. Но когда болезнь и побочные эффекты вакцины совпадают, как врач может судить о причине без теста?

Важно отметить, что инструкции корпораций относятся только к первым семи дням после вакцинации, оставляя неясным, какую роль клиническая оценка может сыграть в ключевые дни после вакцинации, когда могут нарастать случаи заболевания COVID-19 в направлении основной конечной точки. (для Pfizer — через 7 дней после второй дозы; для Moderna — 14 дней)

В надлежащем испытании должны быть зарегистрированы все случаи заболевания COVID-19 — независимо от того, в какой части исследования был зарегистрирован конкретный случай (с точки зрения эпидемиологии, не должно быть системной ошибки в проверке или дифференциальной ошибки в измерении). В эпоху COVID даже стало здравым смыслом: «тестировать, тестировать, тестировать». Но если на тестирование не направлять всех людей с симптомами COVID-19 — например, поскольку было сделано предположение, что симптомы были вызваны побочными эффектами вакцины, — конкретные случаи могут не учесть.

Данные об обезболивающих и жаропонижающих препаратах также заслуживают внимания. Симптомы, вызванные инфекцией SARS-CoV-2 (например, лихорадка или ломота в теле), можно подавить с помощью обезболивающих и жаропонижающих лекарств. Если бы люди в «группе вакцины» принимали такие лекарства с профилактической целью чаще или в течение более длительного периода времени, чем в «группе плацебо», то это могло бы привести к лучшему подавлению симптомов COVID-19 после заражения SARS-CoV-2 в «группе вакцины», что снижает вероятность подозрения на COVID-19, снижает вероятность тестирования и, следовательно, снижает вероятность достижения первичной конечной точки. Но в таком сценарии эффект был бы обусловлен лекарствами, а не вакциной.

Ни Moderna, ни Pfizer не предоставили никаких образцов письменных материалов, врученных пациентам. Поэтому неясно, какие инструкции давались пациентам относительно использования лекарств для лечения побочных эффектов после вакцинации, имелись ли таковые материалы. Но форма информированного согласия на испытание вакцины Johnson and Johnson дает такую рекомендацию: «После введения Ad26. COV2.S лихорадка, боли в мышцах и головная боль, по-видимому, чаще встречаются у молодых людей и могут быть серьезными. По этой причине мы рекомендуем вам принимать жаропонижающие или болеутоляющие препараты, если симптомы появляются после вакцинации, или по рекомендации врача-исследователя».

Объявление о «95% эффективности» может быть намного сложнее, чем кажется на первый взгляд. А может, и нет. Только полная прозрачность и тщательная проверка данных позволят принимать обоснованные решения. Данные должны быть опубликованы.

Автор: Питер Доши — Peter Doshi - заместитель редактора медицинского журнала The BMJ.

Перевод Сергея Духанова.

Источник: The BMJ

Copyright © Dr. Peter Doshi, The BMJ, 2020

Публикуется с разрешения издателя.